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Nat Med:治疗慢性肾脏病的新策略

2019-10-11 12:14:47 | 来源: 热菜

慢性肾病(CKD)至少影响四分之一的年龄超过60岁的美国人,并且会显著缩短寿命。然而,没有多少可用药物治疗CKD,目前只能适度延缓病情,抑制其转变为肾功能衰竭。

然而现在,美国宾夕法尼亚大学研究人员找到了CKD发展的一个方面,指出了一个充满希望的新的治疗策略。研究发现受CKD影响的肾细胞中能量生产缺陷在CKD的发展中起着关键作用,Katalin Susztak医学博士说:恢复这些细胞中的能量供应,在很大程度上可以防止小鼠模型中CKD的迹象。这项研究公布于Nature Medicine杂志上,Susztak和他的同事集中在CKD的核心特征:纤维化过程。纤维化是对于慢性肾脏应激的病理学应答,其包括纤维化胶原的异常累积,毛细管的缺失,肾小管上皮细胞的逐个死亡,和肾脏适当地过滤血液的能力减弱。

研究人员比较了纤维化肾脏组织样本和正常人肾脏组织样本中基因活性模式。他们发现,基因网络异常模式与肾脏炎症以及纤维化肾脏样品中调控能量代谢的基因网络的活性急剧下降相关。事实上,炎症是CKD的一个因素是已经众所周知的,所以Susztak和她的同事针对两种类型的能量代谢:葡萄糖氧化和脂肪酸氧化,两者似乎在纤维化样本中明显降低。

Susztak说:我们发现在能量供应正常情况下,肾小管上皮细胞优先使用脂肪酸氧化。即使在CKD情况下当脂肪酸代谢下降时,这些细胞不会切换到燃烧葡萄糖来生成能量。Susztak研究小组研究肾脏纤维化小鼠模型,再次发现了调控脂肪酸代谢的基因活性较低。

在小鼠模型中,脂肪酸代谢的下降在纤维化迹象之前就发生。在人肾小管上皮细胞中,人为降低脂肪酸代谢会迅速带来纤维化样症状,包括脂肪分子的堆积和许多受影响细胞的死亡。肾细胞脂肪堆积已被推测在CKD纤维化中会显著引起细胞死亡。但Susztak用肾小管上皮细胞脂肪堆积的小鼠模型显示脂肪堆积对于肾小管上皮细胞自身有最小影响,而当脂肪酸代谢下降时,纤维化的更重要因素是细胞中能量的损失。

研究人员还发现证据表明肾小管上皮细胞脂肪酸代谢的关闭在很大程度上是由生长因子TGFβ引起的。TGFβ是已知可以促进纤维化,已与高血糖水平,高血压和炎症相关,高血糖水平,高血压和炎症都为CKD的触发因素。

令人鼓舞的是,当Susztak团队在肾脏纤维化小鼠模型中,利用基因技术或增强脂肪酸代谢基因的活性化合物恢复脂肪酸代谢,能防止纤维化几乎所有的迹象。测试化合物非诺贝特是现有的抗胆固醇药,能激活脂肪酸代谢的关键基因PPARA。但当作为一个肾脏疾病药物具有副作用。我们希望开发类似于非诺贝特的新化合物或提振具体涉及脂肪酸代谢的酶,这样,我们也许能大大延缓CKD的进展。她和她的同事们也试图将CKD纤维化代谢新变化与表观遗传变化联系起来。

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